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2022 年度 核酸药行业研究报告
1、跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境 1.1、 何为核酸药：突破传统药物的“难以成药”、“不可成药”与“效力不足” 核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，二者广泛存在于动植物细胞、微生物体内。通常，我们将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA 为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。核酸药物通常直接与致病靶 RNA 结合，在分子水平上治愈疾病。
1）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药
根据美国 FDA 批准的药物统计，截至 2017 年 1 月，目前所有成药的靶点中，蛋白型靶点共 856 个，占比 95%以上。蛋白型靶点之所以成为药物靶点的主要类型，是因为蛋白质的三维结构提供了药物的结合位点。然而这同时也制约了其进一步发展，因为开发极大程度依赖于对结构的深入研究且会受到蛋白自身的结构限制。
2）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药 根据 Nature Reviews Drug Discovery 披露，迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗，目前约 1.5%的基因组编码蛋白质，而和疾病相关的蛋白质只占其中的 10%~15%。同时，在人体疾病相关的致病蛋白中，超过 80% 的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。
3）核酸药物打破传统药物的“难以成药性”和“不可成药性” 根据中心法则（DNA→RNA→蛋白质），RNA 是连接 DNA 与蛋白质的重要桥梁， 如果以 RNA 或 DNA 为靶点，不仅能够大幅度扩大人类基因组中用于治疗疾病的靶点比例，还不会受自身空间结构制约（分子量小）。一方面，可以针对细胞内的 mRNA、siRNA 等，通过基
因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另一方面，也可基于 mRNA 开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此，核酸药物有望攻克现有靶点的成药局限性，具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾病的巨大潜力。
4）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代 政策鼓励近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发展的政策瓶颈被逐渐解除，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。例如，《“十三五”国家战略性新
兴产业发展规划》提出要构建生物医药新体系，加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快建设生物医药强国；《卫生事业发展“十二五”规划》、《医药工业发展规划指南》、《“十三五”生物产业发展规划》等政策相继出台，明确提出要大力开展生物技术药物创制和产业化，重点发展领域中包括核酸类药物。一系列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。
1.2、 mRNA 疫苗：以新冠疫苗为起点，打开抗击传染病 与抗肿瘤的门扉 mRNA（信使 RNA）是由 DNA 的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。mRNA 疫苗通过将含有编码抗原蛋白的 mRNA 导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导 机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。
发展历程 1992 年，美国 Scripps 研究所的实验人员通过在大鼠脑内注射血管加压素的 mRNA，成功缓解了其尿崩的症状，初次展现了 mRNA 用于治疗疾病的潜力。但因易被降解、免疫原性不可控等问题，mRNA 早期并未得到药企和市场的认可。随着 siRNA 药物递送系统的突破——LNP、GalNAc 陆续出世，mRNA 沿用该技术从而
快速发展，逐渐成为核酸药里占据主导地位的领域之一，在此次新冠疫情中大放异彩。
1.2.1、作用机理：利用人体体液免疫特性 人体第一次接触病原体时，需要经历较长的时间才能发生免疫应答、产生抗体。这些抗体往往量少且特异性不强，但在产生抗体的同时，人体还会生成记忆细胞。当再接触到同一病原体时，记忆细胞会立刻被激活，产生大量且特异性强的抗体。
mRNA 疫苗将多种病毒抗原整合进一条 mRNA，产生传统技术难以实现的复杂多抗原疫苗。在体内接种 mRNA 疫苗后，将诱导产生能够更精准、更迅速激活人体免疫反应的抗体。在第二次接触时，人体的免疫系统就
会根据原有的记忆，快速地产生更多抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。
1.2.2、分类：非复制型 mRNA 疫苗、自扩增型 mRNA 疫苗 目前 mRNA 疫苗主要分为两种：
1）
非复制型 mRNA 疫苗 在体外转录好的一段完整的 mRNA。优点是结构简单、序列简短、只编码目标抗原。缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低，需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。
2）
自扩增型 mRNA 疫苗（SAM mRNA）
通过基因工程改造过的 mRNA。因为含有能够复制 RNA 的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱发有效的免疫应答。
1.2.3、优势：研发短、投产快、前景广的精准治疗方案 1）
快速流程化开发，更简单的制造，紧跟病毒变异速度的疫苗 快速流程化开发一旦获得编码抗原的序列，便可使用现有技术合成对应疫苗。相比其它技术路线，mRNA 疫苗的研发仅需在成熟的技术平台上更换抗原序列即可。
更简单的制造 mRNA 疫苗采用体外转录生产，相较于传统蛋白发酵方式， 其独特的生产过程节省了细胞培养、抗原提取以及纯化等环节，缩短了疫苗的生产时间，更容易实现放量。
紧跟病毒变异速度的疫苗以上特点让 mRNA 疫苗在突发性传染病等领域具有巨大优势，甚至是唯一能紧跟病毒变异速度的疫苗。
2）
抗传染病与抗肿瘤并重，应用前景广阔的疫苗 mRNA 疫苗进入体内后，一方面可以表达功能性蛋白，治疗由基因缺陷或蛋白异常引发的肿瘤疾病；另一方面可以表达病毒或肿瘤抗原蛋白，作为疫苗应用于传染性疾病。
抗肿瘤 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗注入体内后，能够利用人体自身的蛋白质合成系统合成出具有特异性的抗原蛋白，之后再诱导机体对抗原蛋白产生免疫应答，从而
针对性地攻击肿瘤细胞。但与 PD-1、CAR-T 不同，mRNA 肿瘤疫苗可以利用患者的整个免疫系统，激发出更强、更具有针对性的免疫反应。
抗传染病 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗目前被用于研发多种传染病的预防性疫苗中。如预防流感病毒必须针对其效应蛋白保守区，因此能编码流感病毒效应蛋白保守区的 mRNA 疫苗被认为是最有效方法。
3）
精准、个体化的治疗方案 mRNA 疫苗可以针对每位患者不同的肿瘤细胞量身定制适合的个体化肿瘤疫苗。将多种肿瘤细胞病原整合进一条 mRNA 分子中，从而生产出传统技术难以实现 的复杂多病原疫苗。与其他治疗方案相比，mRNA 肿瘤疫苗能够帮助免疫系统 更精准、更高效地识别并杀伤肿瘤细胞。
4）
与基因疗法（DNA）相比，安全性更好 mRNA 疫苗将 mRNA 转染至靶细胞后，通过翻译来表达抗原。由于抗原的翻译发生在细胞质中，不进入细胞核内，因此与基因疗法相比，mRNA 整合至基因组中的风险大大降低，安全性更好。
1.2.4、核心壁垒：药物设计、递送系统、生产工艺 1）
mRNA 序列优化及结构修饰 → 克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率
mRNA 疫苗进入人体后，会被免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应。这种免疫反应会导致疫苗还没开始发挥作用就被免疫系统销毁，因此只有克服免疫原性才能使疫苗发挥药效。
2010 年，BioNTech 高级副总裁 Katalin Karikó 博士发现在合成 mRNA 的原料中加入假尿苷，能够显著降低 mRNA 刺激免疫系统的能力，但该技术目前还未达到能够支持大剂量持续给药的目标。因此只有不断优化发展 mRNA 序列，才能在克服免疫原性的同时，维持 mRNA 结构的完整，使疫苗能够更稳定、更高效地在体内表达。
mRNA 序列由 5"端帽子、5"-及 3"-端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF）
以及 Ploy（A）尾巴组成，针对不同的区域采取不同的优化策略能够显著改善 mRNA 疫苗的理化性质，其中最重要的是在药物稳定性与翻译效率之间进行权衡抉择。
2）
递送系统 → 稳定性、靶向性 递送系统是 mRNA 疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，各公司基于不同的技术 原理研发了 LNP（脂质纳米颗粒)、LPX（阳离子脂质体）和 LPP（多聚物纳米 载体脂质体）等。
在众多技术中，LNP 是目前最主流的递送系统。据医药魔方统计，目前全球进入临床的 40 多个 mRNA 疫苗项目中，超 30 种采用 LNP 技术。且早在 2018 年，全球第一个获批上市的 siRNA 药物 Patisiran 就应用了该技术，在此次新冠疫情中，也再次被 Moderna、BioNTech 等众多公司看好并运用至新冠疫苗的开发。
LNP 的核心技术在于可电离的阳离子脂质体，该脂质体的极性能够随着 pH 的变化而变化。在低 pH 时，它自身携带正电荷与呈负电的 mRNA 分子形成复合体，保护其稳定存在、不被降解；在中性 pH 时，它能保护 LNP 结构的完整，减少毒副作用的发生。
虽然已发展了多种载体，但 mRNA 的递送技术仍有巨大的提升空间。如 LNP 存在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都亟待解决。不仅如此，载体技术背后的专利壁垒对于 mRNA 公司未来的发展也至关重要。
3）商业化生产及工艺 → 成本、速度 在新冠疫苗的催化下，mRNA 疫苗迅速走出实验室并迎来商业化。我们认为 mRNA 商业化生产的难点在于：
mRNA 疫苗载体多选择 LNP，其上游原材料供应商较少导致疫苗生产原料短缺。脂质纳米颗粒（LNP）是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进行这种化学物质生产研发的企业并不多。受疫情影响，mRNA 疫苗
需求量暴增，导致本就小众的脂质供应商供给更为短缺，尤其是阳离子脂质体。
目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术及现有设备掌握在极少数企业 手中。以辉瑞的新冠疫苗为例，为了解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是冲击式射流混合法，该方法能让 LNP 的各个组分充分地与 mRNA 分子混合。生产这种冲击式射流混合器的公司是德国 Knauer 公司，但该产品已在官网下架。具体的冲击式射流 混 合 器 结 构 和 参 数 是 各 厂 商 绝 对 的 商 业 机 密 ，Moderna、BioNTech 等巨头和这些供应商基本都是排他性合作，其他公司想要突破这一瓶颈需一定时间。
1.2.5、生产过程（以辉瑞 BNT162b2 为例）
我们以辉瑞的 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2 为例，介绍 mRNA 疫苗的生产制备过程，其主要分为三部分：提取病毒 DNA、获取病毒 mRNA 以及制备 mRNA 疫苗。
1）
提取病毒 DNA 技术人员从细胞库中提取病毒 DNA，即含有病毒 S 蛋白基因的质粒。之后将质粒导入大肠杆菌，质粒会随之进行复制、繁殖，这一过程称之为发酵。发酵长达四天，在此期间大肠杆菌每 20 分钟就会繁殖一次，并复制数以万亿个病毒 DNA 质粒。发酵结束后，技术人员会净化
这些发酵物，最终仅留下 DNA 质粒。被提取出来的质粒随后会被检测，确认其基因序列并未出现变异，可用于生产疫苗。之后，技术人员会在合格的质粒中加入酶，从而切割开环状的质粒，将其变为线状的病毒 DNA。切割完成后，会再进行一次净化，最终得到纯度极高的病毒 DNA。
2）
获取病毒 mRNA 加入解旋酶、RNA 聚合酶等，病毒 DNA 将转录为病毒 mRNA。转录完成后，过滤除掉杂质，仅留下病毒 mRNA，之后会对这些 mRNA 进行反复检测以确保其高精度以及基因序列无误。
3）
制备 mRNA 疫苗 首先需要准备能保护 mRNA 进入人体不被破坏的脂质。之后运用冲击式射流混合器让 mRNA 溶液和脂质体溶液形成包裹 mRNA 的纳米脂质体，即 mRNA 疫苗。准备高温消毒的疫苗瓶，罐装疫苗。检测疫苗成品合格后，打包并将其运输至疫苗注射点。
1.3、 小干扰 RNA：以基因罕见病为开端，突破不可成 药靶点的桎梏 小干扰 RNA（Small interfering RNA，siRNA）通常是含有 19-23 个碱基对的双链 RNA 片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。
发展历程 1）命途多舛，成药一波三折 1998 年 Andrew Fire 教授发现双链 RNA 可以介导同源的 RNA 发生降解，他将该现象命名为 RNA 干扰，siRNA 即是通过 RNA 干扰机制发挥作用，沉默致病基因的表达，阻断合成与疾病相关的蛋白质，从而达到预防、治疗疾病的目的。这 样的设想为尚未找到适合疗法的疾病点明了方向，催生了众多研发 siRNA 药物 的生物技术公司。然而尽管研发热情高涨，siRNA 的成药历程却是一波三折。其最大的障碍是载体系统给药效果差以及无法克服脱靶造成的严重副反应，一时间研发陷入巨大的困境，各大跨国药企知难而退，只有少数的几家公司仍继续坚守。
2）守得云开见月明，全球第一个 siRNA 药物成功上市 随着载体技术、核酸修饰技术的突破，2018 年 FDA 终于批准了 Alnylam 多年研究开发的 siRNA 药物 Patisiran，给进入研发或临床阶段的上百个核酸品种带来了巨大的鼓舞。截至 2021 年 10 月，全球已有 4 款 siRNA 药物获得 FDA、EMA 等监管机构的批准上市，近年来其获批节奏呈现明显的加速态势。
1.3.1、作用机理：诺奖级别的划时代发现
RNA 干扰机制的发现使得 Andrew Fire 教授获得了 2006 年的诺贝尔生理学奖。siRNA 则通过 RNA 干扰机制发挥作用：将双链 RNA（dsRNA）导入体内后，会 被特定的核糖核酸酶（Dicer）切割成长度为 21~23 个碱基对的小片段，这些小 片段称为小干扰 RNA（siRNA）。siRNA 进入细胞后，细胞质内的 Ago2 酶会将 siRNA 的正义链裂解，反义链则会被装载到 RNA 诱导的沉默复合体中（RISC）， 与靶 mRNA 特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。
1.3.2、优势：广泛的可成药靶点、药效强劲持久 1）
广泛的可成药靶点 在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药开始涌现。虽然可作用的靶点变多， 但其分子结构...
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